Это произведение урбинского мастера предшествует такому шедевру всех времен и народов, как Сикстинская Мадонна в дрезденской галерее старых мастеров, и во многом предопределяет его композицию. Картина была заказана папским историком и секретарем Сиджизмондо деи Конти для римской церкви Санта Мария Арачели в 1511 году в честь избавления от смерти, когда в его дом в Фолиньо упал метеорит. Документальных подтверждений падению метеорита в дом Сиджизмондо нет, но имеются версии об ударившей в него молнии и о попадании снаряда при осаде Фолиньо. До 1565 года картина находилась в алтаре церкви святой Марии в Риме, где был захоронен заказчик, а после перевезена в церковь святой Анны монастыря в Фолиньо. В 1797 году Мадонну ди Фолиньо вывезла в Париж наполеоновская армия, где она хранилась некоторое время. После падения Наполеона возвращена в Рим, где в 1958 году была произведена реставрация.
В левой части картины изображен святой Иоанн Креститель и Франциск Ассизский. В правой святой Иероним с коленопреклоненным Сиджизмондо, устремляющим полный благодарности взгляд на Мадонну с младенцем. Мария с младенцем Христом парит в облаках на фоне золотого диска, олицетворяющего Ее небесную славу (другое название картины Мадонна в Славе), в окружении херувимов. Между этими группами, в центре, расположен необыкновенно красивый ангел с несохранившейся памятной надписью на табличке, напоминающий зрителям, что он всегда будет с нами. На фоне всего этого, за ангелом раскинулся пейзаж с городом Фолиньо, работа над которым приписывается феррарскому мастеру Джованни ди Лутери, прозванному Доссо Досси (ок1486 Мантуя - 1542 Феррара). В некоторых местах картины историки искусств увидели работу помощников Рафаэля по мастерской.
Мастерская композиция, тонкий рисунок, умелое и умеренное использование цвета, а главное возвышенный дух Мадонны ди Фолиньо снискал огромную популярность в мире искусства, и сегодня эта алтарная картина становится в один ряд с лучшими шедеврами времен ренессанса.
Картина написана в 1511-12 годах маслом на дереве, в 1802 году переведена на холст, имеет размеры 320х193 см.